Dasatinib 100 mg

Dasatinib es un inhibidor de quinasa. El nombre químico de dasatinib es monohidrato de N-(2- cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietiI)-1-piperaziniI]-2-metiI-4-pirimidiniI]amino]-5-tiazolecarboxamida. La fórmula molecular es C2 H26CIN 2S •H O, que corresponde a un peso de la fórmula de 506,02 (monohidrato). La base libre anhidra tiene un peso molecular de 488,01.

Dasatinib está indicado para el tratamiento de adultos con:

• Leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica de diagnóstico reciente.
• LMC Ph+ en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo, incluido imatinib.
• Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a tratamiento previo.

La dosis inicial recomendada de Dasatinib para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100 mg administrado oralmente una vez al día. La dosis inicial recomendada de Dasatinib para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140 mg administrado oralmente una vez al día. No se deben partir o triturar los comprimidos recubiertos; deben tragarse enteros. Dasatinib puede tomarse con o sin alimento, ya sea en la mañana o en la noche.

En los estudios clínicos, se continuó el tratamiento con Dasatinib hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. Se desconoce el efecto de suspender el tratamiento sobre el resultado de la enfermedad a largo plazo después de lograr una respuesta citogenética (incluida la respuesta citogenética completa [CCyR]) o una respuesta molecular mayor (MMR).

Dasatinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquier otro componente de este producto farmacéutico.

Mielosupresión: El tratamiento con Dasatinib está asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (Criterios de Toxicidad Común (CTC) del NIC Grado 3 o 4), que se producen más temprano y con mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica.

En pacientes con LMC en fase crónica, los recuentos completos de sangre deben realizarse cada 2 semanas durante 12 semanas, y a partir de entonces cada 3 meses, o según esté clínicamente indicado. En pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+, los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primeros dos meses y mensualmente de ahí en adelante, o según esté clínicamente indicado.
La mielosupresión generalmente es reversible y habitualmente se maneja suspendiendo Dasatinib temporalmente y/o reduciendo la dosis.

Eventos relacionados con sangrado: Además de causar trombocitopenia en sujetos humanos, dasatinib generó disfunción plaquetaria in vitro. En todos los estudios clínicos de LMC o LLA Ph+, ocurrieron hemorragias Grado 3 en el sistema nervioso central (SNC), incluso algunas fatales, en <1% de los pacientes que recibieron Dasatinib. Se presentó hemorragia gastrointestinal de Grado 3 o mayor, incluso algunas fatales, en el 4% de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento y transfusiones. Otros casos de hemorragia ż Grado 3 ocurrieron en el 2% de los pacientes. La mayoría de los eventos de sangrado en los estudios clínicos estuvieron asociados con trombocitopenia grave. Los medicamentos concomitantes que inhiben la función plaquetaria o los anticoagulantes pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Retención de Líquido: Dasatinib puede causar retención de Líquido. Luego de 5 años de seguimiento en el estudio randomizado de LMC en fase crónica recientemente diagnosticada (n = 258), se informó retención de Líquidos de Grado 3 o 4 en el 5% de los pacientes, incluido un 3% de pacientes con derrame pleural de Grado 3 o 4. En pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada o resistentes o intolerantes al imatinib, se produjo retención de Líquidos de Grado 3 o 4 en el 6% de los pacientes tratados con Dasatinib en la dosis recomendada (n = 548). En pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ tratados con Dasatinib en la dosis recomendada (n = 304), se reportó retención de Líquidos de Grado 3 o 4 en el 8% de los pacientes, incluyendo derrame pleural de Grado 3 o 4 reportadas en el 7% de los pacientes.

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Dasatinib

• Inhibidores de CYP3A4: Dasatinib es un sustrato de CYP3A4. En un ensayo de 18 pacientes con tumores sólidos, 20 mg de Dasatinib una vez al día, coadministrados con 200 mg de ketoconazol dos veces al día aumentaron la Cmáx y AUC de dasatinib en cuatro y cinco veces, respectivamente. El uso concomitante de Dasatinib y los fármacos que inhiben CYP3A4 puede aumentar la exposición a dasatinib y debería evitarse. En pacientes que reciben tratamiento con Dasatinib, se debe considerar la monitorización meticulosa para detectar toxicidad y una reducción de la dosis de Dasatinib si no puede evitarse una administración sistémica de un potente inhibidor de CYP3A4 [ver Posología/Dosis y Administración].

Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib

• Inductores de CYP3A4: Cuando se administró una única dosis matutina de Dasatinib después de 8 días de administración nocturna continua de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la Cmáx y AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un 81% y 82%, respectivamente. Se deben considerar agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Si debe administrarse Dasatinib con un inductor CYP3A4, debe considerarse un aumento de la dosis de Dasatinib [ver Posología/Dosis y Administración].
• Antiácidos: Los datos no clínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende del pH. En un ensayo de 24 sujetos sanos, la administración de 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 2 horas antes de una dosis única de 50 mg de Dasatinib se asoció con la ausencia de cambio relevante en la AUC de dasatinib; sin embargo, la Cmáx de dasatinib aumentó un 26%. Cuando se administraron 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio a los mismos sujetos concomitantemente con una dosis de 50 mg de Dasatinib, se observó una reducción en la AUC de dasatinib del 55% y una reducción de la Cmáx del 58%. La administración simultánea de Dasatinib con antiácidos debe evitarse. Si se requiere tratamiento con antiácidos, la dosis de antiácidos debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de Dasatinib.
• Antagonistas Hz/Inhibidores de la Bomba de Protones: La supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (por ej., famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposición a dasatinib. En un ensayo de 24 sujetos sanos, la administración de una única dosis de 50 mg de Dasatinib 10 horas después de la famotidina redujo la AUC y Cmáx de dasatinib en un 61% y 63’/o, respectivamente. En un ensayo de 14 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 100 mg de Dasatinib 22 horas después de una dosis de 40 mg de omeprazol en estado de equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43% y la Cmáx de dasatinib en un 42%. No se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones con Dasatinib. Se debe considerar el uso de antiácidos (al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de Dasatinib) en lugar de los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con Dasatinib.

Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por dasatinib

• Sustratos de CYP3A4: Los datos de una dosis única de un ensayo de 54 sujetos sanos indican que la Cmáx y AUC promedio de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, aumentaron en un 37% y 20%, respectivamente, al administrar simvastatina en combinación con una dosis única de 100 mg de Dasatinib. Por lo tanto, los sustratos de CYP3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, o alcaloides de la ergotamina (ergotamina, dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado en pacientes que reciben Dasatinib.

Embarazo Síntesis del riesgo: Sobre la base de los limitados datos en humanos, Dasatinib puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se han reportado efectos farmacológicos adversos, que incluyen hidropesía fetal, leucopenia fetal y trombocitopenia fetal, con la exposición materna a Dasatinib. Los estudios de reproducción animal realizados en ratas han demostrado una extensa mortalidad durante la organogénesis, el período fetal y en los neonatos. Se observaron malformaciones esqueléticas en una limitada cantidad de embriones sobrevivientes de rata y conejo. Estos hallazgos se produjeron a concentraciones plasmóticas de dasatinib inferiores a aquellas en humanos que recibieron dosis terapéuticas de dasatinib. Se debe advertir a la mujer embarazada acerca del potencial riesgo para el feto.

El riesgo de referencia estimado en la población general de EE. UU. de defectos de nacimiento graves es del 2%-4%, y de aborto espontáneo es del 15%-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Consideraciones clínicas: Reacciones adversas letales/neonatales Se ha reportado transferencia transplacentaria de dasatinib. Dasatinib ha sido medido en plasma fetal y líquido amniótico en concentraciones comparables con aquellas en el plasma materno. Se ha reportado hidropesía fetal, leucopenia fetal y trombocitopenia fetal con la exposición materna a dasatinib. Estos efectos farmacológicos adversos en el feto son similares a las reacciones adversas observadas en pacientes adultos, y pueden causar daño fetal o muerte neonatal [ver Advertencias y Precauciones].

Lactancia: No se dispone de datos sobre la presencia de dasatinib en la leche materna, sobre los efectos del fármaco en el lactante o sobre los efectos del fármaco sobre la producción de leche. Sin embargo, dasatinib está presente en la leche de ratas en período de lactancia. Debido a la potencialidad de reacciones adversas graves a Dasatinib en lactantes, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con Dasatinib ni durante 2 semanas después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil Anticoncepción: Dasatinib puede causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas [ver Uso en Poblaciones Específicas]. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo, lo cual puede incluir el uso de un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Dasatinib y durante 30 días luego de la última dosis.

Infertilidad: Sobre la base de los datos en animales, dasatinib puede causar daño en los tejidos reproductores de hombres y mujeres [ver Toxicología No Clínica].

Uso Pediátrico: La seguridad y eficacia de Dasatinib en pacientes menores de 18 años de edad no se ha establecido.

Uso Geriátrico: No se observaron diferencias en la Respuesta Citogenética Completa confirmada (cCCyR) y la MMR entre los pacientes de mayor y menor edad. De los 2712 pacientes que participaron de los estudios clínicos con Dasatinib, 617 (23%) tenían 65 años de edad o más, y 123 (5%) tenían 75 años de edad o más. Aunque el perfil de seguridad de Dasatinib en la población geriátrica fue similar al de la población más joven, los pacientes de 65 años o más tienen mayor probabilidad de experimentar las reacciones adversas comúnmente reportadas de fatiga, derrame pleural, diarrea, disnea, tos, hemorragia gastrointestinal inferior y alteración del apetito, y son más proclives a experimentar las reacciones adversas reportadas con menor frecuencia de distensión abdominal, mareos, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edema pulmonar y descenso de peso, y deben ser monitoreados de cerca.

Disfunción Hepática: El efecto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del dasatinib se evaluó en voluntarios sanos con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh). En comparación con voluntarios sanos con función hepática normal, los parámetros farmacocinéticos normalizados según la dosis disminuyeron en pacientes con disfunción hepática.

No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con disfunción hepática (ver Farmacología Clínica). Se recomienda precaución al administrar Dasatinib a pacientes con disfunción hepática.

Disfunción Renal: Actualmente, no hay estudios clínicos con Dasatinib en pacientes con disfunción renal. Menos del 4% de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el riñón.

La experiencia de sobredosis de Dasatinib en estudios clínicos se limita a casos aislados. Se informó la mayor sobredosis de 280 mg por dla durante 1 semana en dos pacientes y ambos desarrollaron mielosupresión severa y hemorragia. Debido a que Dasatinib está asociado a la mielosupresión severa [ver Advertencias y Precauciones y Reacciones Adversas), los pacientes que ingieran más de la dosificación recomendada deben supervisarse de cerca por si presentan mielosupresión y se les debe proporcionar el tratamiento complementario adecuado.

La sobredosis aguda en animales se asoció con la cardiotoxicidad. Entre la evidencia de cardiotoxicidad se observó necrosis ventricular y hemorragia valvular/ventricular/auricular en dosis únicas z100 mg/kg (600 mg/m*) en roedores. Hubo una tendencia a un aumento de presión arterial sistólica y diastólica en monos con dosis únicas de z10 mg/kg (120 mg/m*).

Los comprimidos recubiertos de Dasatinib deben conservarse a temperatura ambiente no mayor a 25°C.

Dasatinib es un producto antineoplásico. Se deben seguir procedimientos especiales para su manipulación y eliminación.

Los comprimidos recubiertos de Dasatinib consisten en un comprimido central (que contiene la sustancia activa del fármaco), rodeada por un recubrimiento para evitar la exposición del personal clínico y de la farmacia a la sustancia activa del fármaco. Sin embargo, si los comprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamente, el personal clínico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables. Las integrantes del personal que estén embarazadas deben evitar la exposición a los comprimidos recubiertos partidos o triturados.